בתחילת הסיפור, המספר מזהיר את הקורא כי ברשימותיו הוא לא ישמור על כללים ליצירת יצירה ספרותית, לא ישמור על חוקי הז'אנר ויקפיד על הכרונולוגיה.
טריסטראם שאנדי נולד ב- 5 בנובמבר 1718, אך התרחשויותיו המוטעות, על פי הצהרתו שלו, החלו לפני תשעה חודשים בדיוק, במהלך ההתעברות, מאחר שהאם, שידעה על הדייקנות יוצאת הדופן של אביה, ביררה ברגע הכי לא יציב אם שכח לפתוח את השעון. הגיבור מתחרט במרירות על כך שהוא נולד "על אדמתנו הממזרית וחסרת הגורל שלנו", ולא על הירח או, נניח, בוונוס. טריסטראם מדבר בפירוט על משפחתו וטען כי כל שאנדי הם אקסצנטריים. הוא מקדיש דפים רבים לדודו טובי, לוחם בלתי ניתן להשגה, אשר מוזרויותיו היו תחילתו של פצע במפשעתו שקיבל במהלך המצור על נאמור. האדון הזה במשך ארבע שנים לא הצליח להתאושש מהפציעה שלו. הוא קיבל את כרטיסו של נאמור ובלי לקום מהמיטה שיחק את כל תהפוכות הקרב הקטלניות בשבילו. משרתו טרים, תאגיד לשעבר, הזמין את הבעלים לנסוע לכפר, שם היה ברשותו כמה דונמים של אדמה, ולהקים את כל הביצורים בשטח, בנוכחותם התחביב של הדוד היה זוכה להזדמנויות גדולות יותר.
שאנדי מתארת את סיפור לידתה, תוך התייחסות לחוזה הנישואין של אמה, לפיו בהחלט צריך להיוולד הילדה בכפר, באחוזת שנדיהל, ולא בלונדון, שם יוכלו רופאים מנוסים לעזור לאישה עובדת. זה מילא תפקיד גדול בחייו של טריסטראם ובמיוחד בא לידי ביטוי בצורת אפו. למקרה שאבא של הילד שטרם נולד מזמין את אשתו של רופא הכפר פיל. בזמן הלידה, שלושה גברים - אביה של שאנדי, וויליאם, הדוד טובי והרופא יושבים ליד האח ומדברים על מגוון נושאים. כשהוא משאיר את האדונים לדבר, המספר שוב ממשיך בתיאור האקסצנטריות של בני משפחתו. אביו דעה עשרות דברים יוצאי דופן ואקסצנטריים. לדוגמה, הוא היה מכור לכמה שמות נוצריים בדחייה מוחלטת של אחרים. השם טריסטרם שנוא במיוחד עבורו. לאחר שטיפל בלידתו הצפויה של צאצאיו, האדון הנערץ בחן בקפידה את הספרות בנושא סיוע מיילדותי ודאג כי בדרך הלידה הרגילה, המוח הקטן של הילד סובל, כלומר, לדעתו, ממוקם "הסנסוריום הראשי או הדירה הראשית של הנשמה". לפיכך, הוא רואה את הפיתרון הטוב ביותר בניתוח קיסרי, ומביא כדוגמה יוליוס קיסר, סקיפיו אפריקנוס ודמויות בולטות אחרות. אשתו, לעומת זאת, הייתה דעה אחרת.
ד"ר סלופ שלח משרת לאובדיה למכשירים רפואיים, אך מפחד לאבד אותם בכביש, הוא קשר את התיק בצורה כה חזקה, שכאשר היה צורך בהם והתיק לבסוף לא היה קשור, הוצבו מלקחיים מיילדים על ידו של הדוד טובי בבלבול, ואחיו היה מאושר שהניסוי הראשון לא נעשה על ראשו של ילדו.
כשהוא מסיח את דעתו מתיאור לידתו המאמץ, חוזר שאנדי לדוד טובי והביצורים שהוקמו עם רב"ט טרים בכפר. כשהוא מטייל עם חברתו ומראה לה את הבניינים הנפלאים האלה, מעד טים, ומשך איתו את בריג'יט, עם כל המשקל נפל על גשר המדרכה, שנפל מיד לחתיכות. כל היום תוהה הדוד על בניית גשר חדש. וכשטימר נכנס לחדר ואמר שד"ר סליפ היה עסוק בבניית גשר במטבח, הדוד טובי דמיין שמדובר במתקן צבאי הרוס. מה היה צערו של וויליאם שאנדי כשהתברר שמדובר ב"גשר "לאף של הרך הנולד, אליו הרטח אותו הרופא לעוגה עם כליו. בעניין זה, שאנדי משקף את גודל האפים, שכן הדוגמה של היתרון של האף הארוך על פני הקצרים נעוצה במשפחתם במשך שלושה דורות. אביו של שאנדי קורא סופרים קלאסיים המזכירים אף. הנה הסיפור סלוקנברגיה שתורגם על ידו. זה מספר איך זר הגיע פעם אחת לשטרסבורג על פרד, שהכה את כולם בגודל אפו. אזרחים מתווכחים על מה הם עשויים, ושואפים לגעת בזה. הזר מדווח כי הוא ביקר בכף נוסוב וקיבל את אחת הדגימות הבולטות ביותר שנמסרו לאדם. כשהסתיימה המהומה בעיר וכולם נשכבו במיטותיהם, המלכה מאב לקחה את אפו של הזר וחילקה אותו לכל תושבי שטרסבורג, וכתוצאה מכך אלזס הפכה לרשות צרפת.
משפחת שאנדי חוששת שהיילוד ייתן את נשמתו לאלוהים, ממהרת להטביל אותו. אבא בוחר בשמו את השם Trismegistus. אך המשרת הנושא את הילד לכומר שוכח מילה קשה כל כך, והילד נקרא בטעות טריסטרם. אבא בצער בלתי ניתן לתיאור: כידוע השם הזה שנוא במיוחד עבורו. יחד עם אחיו וכומרו, הוא פונה לדידי מסוים, רשות בתחום דיני הכנסיות, כדי להתייעץ עם האם ניתן לשנות את המצב. הכמרים מתווכחים בינם לבין עצמם, אך בסופו של דבר הם מסיקים שזה בלתי אפשרי.
הגיבור מקבל מכתב על מות אחיו הגדול בובי. הוא משקף כיצד חוו דמויות היסטוריות שונות את מות ילדיהם. כשמארק טוליוס סיסרו איבד את בתו, הוא התאבל עליה במרירות, אך כשהוא צולל אל עולם הפילוסופיה, גילה שאפשר לומר כל כך הרבה דברים נפלאים על המוות, שזה נותן לו שמחה. אביו של שאנדי היה נוטה גם לפילוסופיה ורהיטות, והתנחם בכך.
הכומר יוריק, חבר משפחה שכבר מזמן שירת באזור, מבקר אצל האב שאנדי המתלונן שקשה לטריסטראם לבצע טקסים דתיים. הם דנים בבסיס היחסים בין אב לבן, לפיהם האב רוכש את הזכות והסמכות עליו, ובעיית ההשכלה של טריסטראם. הדוד טובי ממליץ למורה צעיר לחונך ומספר את סיפורו. ערב אחד ישב הדוד טובי בארוחת הערב, כשלפתע נכנס בעל המלון הכפרי לחדר. הוא ביקש כוס או שתיים של יין לג'נטלמן מסכן אחד, סגן לפבר, שחלה לפני מספר ימים. עם לפבר היה בן כבן אחת עשרה או שתים עשרה. הדוד טובי החליט לבקר את הג'נטלמן וגילה שהוא שירת עימו באותו הגדוד. כאשר מת לבבר, קבר אותו הדוד טובי בהצטיינות צבאית והשתלט על הילד. הוא נתן את זה לבית ספר ציבורי, ואז, כשאזבר הצעיר ביקש רשות לנסות את מזלו במלחמה עם הטורקים, הוא הושיט לו את חרב אביו ונפרד ממנו כמו עם בנו שלו. אך הצעיר החל לרדוף אחרי כישלון, הוא איבד את בריאותו ואת שירותו - הכל חוץ מחרבו, וחזר לדוד טובי. זה קרה בדיוק כשטריסטראם חיפש מנטור.
המספר חוזר שוב לדוד טובי ומדבר על כך שדוד, שחשש מנשים כל חייו - בין השאר בגלל פציעתו - התאהב באלמנתה של הגברת וודמן.
טריסטראם שאנדי יוצא לטיול ביבשת, בדרך מדובר לקאלה, הוא סובל ממחלת ים. בתיאור המראות של קאלה הוא מכנה את העיר "המפתח של שתי הממלכות." בהמשך דרכו עובר דרך בולון ומונטרו. ואם בבולון שום דבר לא מושך את תשומת ליבו של מטייל, הרי שהאטרקציה היחידה של מונטרי היא בתו של בעל הפונדק. לבסוף, שאנדי מגיע לפריס וקורא את הכתובת על הפרוטוקול של הלובר: "אין אנשים כאלה בעולם, אין לאנשים עיר שווה לזה." בהרהור היכן הם נוסעים מהר יותר - בצרפת או באנגליה, הוא לא יכול שלא לספר בדיחה על האופן שבו המנזר האנדואי והטירון הצעיר מרגריטה נסעו למים, לאחר שאיבדו שקעי פרדות בדרך.
לאחר שעבר כמה ערים, שנדי מוצא את עצמו בליון, שם הוא מתכוון לבדוק את מנגנון מגדל השעון ולבקר בספרייה הגדולה של הישועים כדי להכיר את ההיסטוריה של שלושים הכרכים של סין, תוך שהוא מודה שהוא לא מבין שום דבר בעבודת שעון או בסינית. תשומת ליבו מושכת גם על ידי קברם של שני מאהבים המופרדים על ידי הורים אכזריים. אמנדוס נלכד על ידי הטורקים ונלקח לחצרו של הקיסר המרוקאי, שם הנסיכה מתאהבת בו ומפיגה אותו במשך עשרים שנות מאסר בגלל אהבתו לאמנדה. אמנדה, בזמן זה, יחפה ושיערה משוחרר, משוטטת בהרים ומחפשת אחר אמנדוס. אבל לילה אחד, אירוע מוביל אותם באותה שעה לשערי ליון. הם ממהרים זה לזה בזרועותיו ומתים מרוב שמחה. כששאנדי, נגעה בהיסטוריה של אהוביה, מגיעה למקום קברם על מנת להשקות אותה בדמעות, מסתבר שדבר כזה כבר לא קיים.
שאנדי, שרוצה להכניס את העליות והמורדות האחרונים של המסע שלה לתווי נסיעות, מושיט יד לכיס החולצה שלהם ומגלה שהם נגנבו. בפונה בקול רם לכל הסובבים אותו, הוא משווה את עצמו לסאנצ'ו פאנזה, שזעק לרגל אובדן הרתמה של החמור שלו. לבסוף, פתקים קרועים נמצאים על ראשה של אשת הכרכרה בצורת פפילות.
כשהוא נוסע באנגדוק, משוכנע שאנדי מהקלות התוססת של המקומיים. איכרים רוקדים מזמינים אותו לחברתם. "אחרי שרקד דרך נרבון, קרקסון וקסטלנודארן," הוא לוקח עט כדי להמשיך שוב לפרשיות האהבה של הדוד טובי. להלן תיאור מפורט של השיטות בהן האלמנה וודמן סוף סוף כובשת את ליבו. אביו של שאנדי, שהיה מפורסם בהיותו אנין טעם של נשים, כותב מכתב הדרכה לאחיו על אופי המין הנשי, ורב"ט טרים, בהקשר זה, מספר לבעלים על הרומן של אחיו עם אלמנתו של יצרנית נקניקיות יהודית. הרומן מסתיים בשיחה ערה על שור המשרת של עובדיה, ולשאלת אמה של שאנדי: "איזה סיפור הם מספרים?" יוריק עונה: "על השור הלבן, ואחד הטובים ששמעתי בחיי."